傷口愈合瘙癢治療有望,Immunity發文稱IL-31才是元兇!

皮膚傷口愈合往往伴隨局部的瘙癢感。燒傷等范圍更大的傷口不僅愈合更加困難,這種癢反應也更加強烈。相信大部分人都體會過傷口愈合後期的瘙癢感,這種不適究竟是如何產生的呢?能不能通過醫學手段控制呢?

《Immunity》雜志2020年7月15日在線發表瞭美國國傢衛生研究院陳萬軍團隊的一項最新研究成果。作者發現,細胞因子TGF-β能夠誘導真皮樹突狀細胞表達IL-31,從而激活感覺神經元並產生瘙癢。

圖片來源:immunity

皮膚傷口愈合是一個高度協調的、存在有序及動態炎癥反應的過程,涉及到多種生長因子和細胞因子。然而,在傷口愈合過程中,導致瘙癢感產生的主要因素和免疫調節瘙癢的基本機制仍然難以捉摸。

研究人員對部分手術後患者進行調查,並對傷口愈合模型小鼠進行視頻研究,確定瞭傷口愈合癢反應的高峰在皮膚外傷後5天。其後,使用RNA-seq、QPCR及ELISA法對模型小鼠傷口皮膚檢測,均提示IL-31的表達在瘙癢反應高峰期升高。為瞭明確IL-31在癢反應中的作用,研究人員構建瞭IL-31敲除鼠。與野生型小鼠相比,其抓撓傷沒有明顯增加,也就是說,IL-31敲除鼠傷口瘙癢較輕。

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研究人員進一步探討瞭IL-31引發癢反應的機制。他們發現,Il31ra、Trpv1(辣椒素受體)和Nppb的表達在感覺神經元的愈合過程中被調節,而Trpa1的表達沒有顯著變化。而在體外條件下,IL-31治療24小時可以增強DRG神經元中辣椒素(50 nM)刺激的鈣內流。此外,IL-31還可以誘導Stat3的磷酸化。研究人員對mut-Stat3傷口愈合模型小鼠進行IL-31註射發現,其抓撓傷沒有明顯增加,這些結果表明,IL-31可以增加感覺神經元中關鍵信號轉導分子的表達,使神經敏感性增加。

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接下來,研究人員揭示瞭傷口愈合中IL-31的來源。通過對傷口皮膚中的免疫細胞進行分選並檢測IL-31表達,研究人員發現T細胞或B細胞並非傷口皮膚中IL-31的主要來源,而樹突狀細胞(DC)的IL-31表達最高。進一步驗證發現,與正常皮膚相比,傷口皮膚的CD11c細胞數量更高。並且,與野生型小鼠相比,cDC耗竭小鼠的抓撓傷沒有明顯增加。

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那麼,究竟哪些因素促使瞭傷口皮膚IL-31表達的增加呢?據報道,細胞因子IL-1β,IL-6,IL-17a,轉化生長因子β1(TGF-β1)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)為協調傷口修復的重要參與者。因此,研究人員測試瞭這些細胞因子在體外皮膚cDC2中誘導IL-31表達的影響。出乎意料的是,隻有TGF-β1大幅提高瞭正常皮膚中Il31表達。

此外,在TGF-β受體1(Tgfbr1)敲除小鼠和Smad3−/−小鼠中,IL-31的產生和小鼠抓撓傷均明顯減少,提示TGF-β在皮膚 cDC2中誘導IL-31升高。

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此研究中,研究人員發現,在皮膚傷口愈合的過程中,cDC2s通過TGF-β-IL-31軸增強瞭感覺神經元敏感性,導致傷口瘙癢的發生。

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IL-31可能是通過上調涉及信號接收(Il31Ra),信號轉導(Trpv1)和信號傳輸(Nppb)分子表達來增加感覺神經元活動。這些分子表達與 Stat3 相關,表明Stat3可能是IL-31依賴性瘙癢的一個潛在治療靶點。

參考資料:

[1] The cytokine TGF-β induces interleukin-31 expression from dermal dendritic cells to activate sensory neurons and stimulate wound itching.